Enfermedad Celiaca

La enfermedad celiaca se caracteriza por la inflamación crónica de la mucosa del intestino delgado por intolerancia al gluten, conjunto de proteínas contenidas en la harina de diversos cereales (trigo, centeno, cebada y avena) pero no en el maíz o en el arroz, que resulta en atrofia de las vellosidades, malabsorción y síntomas clínicos variopintos que pueden manifestarse en la niñez y en adulto.

Definición: Es una forma de enteropatía de base inmunológica debida a una intolerancia permanente al gluten, que afecta a individuos genéticamente predispuestos. Es un trastorno sistémico de naturaleza autoinmune, se caracteriza por la presencia de un proceso inflamatorio crónico que afecta la mucosa y submucosa del intestino delgado.

Epidemiología: Si bien se le ha considerado una enfermedad poco frecuente, en épocas actuales se sabe que es una enfermedad que que tiene una prevalencia de 1 a 3% de la población general a nivel mundial. Clásicamente la prevalencia de enfermedad celiaca variaba desde 1:500 hasta 1:8000 habitantes. Sin embargo estudios recientes reportan una prevalencia que desde 1:150 a 1:300 habitantes.

Como ya se mencionó es una enteropatía de carácter universal y se diagnostica con mayor frecuencia en adulto que en niños. El diagnóstico se realiza entre los 30 y 50 años, el 20% de los casos diagnosticados es en adultos mayores de 65 años. Es más frecuente en mujeres con una razón de 2:1.

Existen escasas descripciones procedentes de países del lejano Oriente pudiendo ser la baja prevalencia de la enfermedad la razón mas importante de este hecho. En países como China, Taiwán, Corea y Japón, el consumo de gluten es bajo debido a su alta ingesta de arroz. Sin embargo, se han descrito casos en Canadá, entre descendientes de inmigrantes chinos y japoneses de dicho país. Estos hallazgos nos indican que la susceptibilidad genética también existe en la población oriental y el factor ambiental es determinante en la incidencia de esta enfermedad.

Fisiopatología: El agente causal es el gluten, que es un conjunto de proteínas presentes exclusivamente en un grupo de cereales: trigo (gliadina y gluteninas); centeno (secalina); cebada (hordeína) y triticale (híbrido de trigo y centeno). El gluten afecta a los individuos suceptibles cuya base genética esta localizada en el cromosoma 6 que codifica los antígenos leucocitarios tipo HLA tipo II cuyos marcadores habituales son el HLA-DQ2 (90%) y el HLA-DQ8 (5-10%). El aumento

en la liberación de transglutaminasa tisular durante la reparación de los tejidos asociados a infección, permitiría que los péptidos ricos en prolina y glutamina que cruzaron la barrera epitelial, estén más capacitados para unirse a moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (DQ2 y DQ8) que se expresan en las células presentadoras de antígenos al convertir la glutamina en ácido glutámico. Por consecuencia, se presentan estos péptidos “extraños” a poblaciones de células T CD4 que los reconocen. Las células, en cambio, ponen en marcha  mecanismos inflamatorios regulados por el balance entre citoquinas de perfil Th1 (interferón, factor de necrosis tumoral, interleuquinas 15 y 18) y además, activan la liberación de enzimas como metaloproteinasas de la matriz que pueden causar daño en la mucosa intestinal, con pérdida de la estructura vellosa e hiperplasia compensatoria de las criptas epiteliales.

Un individuo susceptible a la enfermedad (con alelos DQ2 o DQ8) al ingerir gluten (presente en el trigo, cebada, centeno y avena), éste es digerido, quedando algunos péptidos ricos en prolina y glutamina que no fueron totalmente digeridos. Estos péptidos atraviesan la barrera epitelial intestinal para acceder a la región subepitelial. Se cree que la falla en la degradación de estas proteínas en el intestino delgado puede estar exagerada en individuos con EC activa que presentan importante daño epitelial. 

Factores desencadenantes de la enfermedad:

• Factores tóxicos dietéticos: El gluten macroscópicamente se caracteriza por formar una masa gomosa viscoelástica, al mezclarse con el agua, constituida por una serie de proteínas que permanecen después de la digestión del almidón, las gliadinas y gluteninas. Estas proteínas le dan las propiedad físicas al gluten como las propiedades de amasar la harina, absorción de agua, cohesión, viscosidad y elasticidad. Ambas proteínas poseen inmunogenicidad y toxicidad. Las proteínas de almacenamiento (Prolaminas) presentan una composición similar a las fracciones de gliadinas, hodeínas y secalinas, mostrando una relación taxonómica. El epítopo que posee una capacidad inmunogénica más potente es un péptido de 33 aminoácidos, contenido en la fracción alfa-gliadina del gluten, que tienen numerosos residuos de prolina y glutamina. Este alto contenido de prolina le proporciona un aumento de resistencia a la proteólisis gastrointestinal y le da una forma helicoidal a la izquierda que facilita su unión con las moléculas HLA-DQ2 y DQ8 por las células presentadoras de antígenos.
• Otros factores ambientales: Algunos fármacos como el Interferón pegilado-alfa puede provocar la aparición de enfermedad celiaca porque estimula la liberación de otras citoquinas. Las infecciones gastrointestinales pueden ocasionar un aumento transitorio en la permeabilidad intestinal y conducir a la liberacions de transglutaminasa tisular que a su vez aumenta la inmunogenicidad del gluten. Las infecciones por rotavirus podría desencadenar la enfermedad celiaca en niños genéticamente predispuestos. Existe homología entre la proteína neutralizante de los rotavirus VP-7 y la transglutaminasa tisular. 
• Factores genéticos, inmunopatogenia: Los linfocitos T CD4 de la lámina propia intestinal reconocen péptidos de gliadina, en el contexto de moléculas presentadoras HLA-DQ2/DQ8, liberan citoquinas y otros mediadores de inflamación que son responsables de los cambios histopatológicos característicos. Se origina una respuesta inflamatoria a nivel de la submucosa intestinal de tipo TH-1, en la que predomina el IFN-gamma, cuya síntesis depende de otros factores tales como el IFN-α, IL-2R, IL-18, IL-7 e IL-15. Esta última se piensa que es el mediador central de la inmunidad innata en la enfermedad celiaca. Ejerce su efecto a través de los linfocitos NK, con su mediador NKG2D, que son estimulados por la liberación de IL-15 a nivel intraepitelial, por expansión de los linfocitos citotóxicos T CD8+, produciendo apoptosis de los enterocitos.

Factores de riesgo para la enfermedad celiaca

Familiares de primer grado con enfermedad celiaca

Síndrome de Down

Diabetes Mellitus tipo I

Tiroiditis Autoinmune

Déficit selectivo de IgA

Enfermedades digestivas Dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea y colitis microscópica.

Enfermedades autoinmunes Síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, nefropatía IgA, hepatitis crónica autoinmune, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide

Trastornos neurológicos y psiquiátricos Encefalopatía progresiva, síndromes cerebelosos, demencia con atrofia cerebral, epilepsia, neuropatía periférica, esquizofrenia

Otros trastornos Síndrome de Turner y fibromialgias

Presentación clínica: Los síntomas más frecuentes son el dolor abdominal, generalmente de tipo cólico, acompañado de la hinchazón fluctuante, dispepsia o malas digestiones, síntomas de reflujo gastroesofágico, tales como la pirosis y regurgitación, así como alteración del hábito intestinal que oscila desde la diarrea hasta el estreñimiento, o bien, con alternancia de ambos. Junto con ellos es frecuente que se presenten síntomas de anemia, tales como astenia, disnea de medianos esfuerzos, trastornos del sueño, pérdida de peso, dolores óseos generalizados por la frecuente asociación con osteoporosis y trastornos del carácter con frecuente irritabilidad, cefaleas y depresión, entre otros. Se describen dos tipos de presentación: típica y atípica.

Presentación clásica (típica). Aparece en la infancia después de la introducción de cereales en la dieta, caracterizada por esteatorrea, distensión abdominal, edema, palidez y letargia.

Presentación atípica. Es más frecuente en los adulto, los síntomas gastrointestinales pueden estar completamente ausentes o enmascarados por manifestaciones extraintestinales:

• Anemia por déficit de hierro: Es la causa más comin de anemia, presentándose en 8 a 15% de los individuos. Es consecuencia de hemorragia gastrointestinal secundario a la atrofia parcial o total de las vellosidades intestinales.
• Manifestaciones neurológicas: ocurren en el 10% de los pacientes adultos, estas son: ataxia cerebelosa, neuropatía periférica, epilepsia, demencia y depresión. La malabsorción, deficiencias nutricionales (déficit de vitamina B6) y la asociación de enfermedades autoinmunes pueden contribuir a la presencia de estos síntomas.
• Osteopenia: Aparece por malabsorción de Vitamina D y calcio así como por la disminución de la ingesta de calcio por intolerancia a la lactosa (deficiencia de disacaridasas por atrofia de las vellosidades).
• Manifestaciones cutáneas: Se asocia con dermatitis herpetiforme, psoriasis, estomatitis aftosa y alopecia.
• Manifestaciones hepáticas: Se ha asociado con cirrosis biliar primaria y en menor grado hepatitis crónica autoinmune y conlagitis esclerosante primaria. 

Diagnostico: El diagnóstico se basa en la clínica, marcadores y biopsia de intestino, el estándar de oro para el diagnóstico. La biopsia siempre debe llevarse a cabo este procedimiento antes de proceder a la exclusión del gluten de la dieta ya que los resultados serológicos e histológicos pierden validez de otra manera. También es importante valorar la respuesta a la dieta sin gluten. El resultado positivo de las pruebas serológicas permite sospechar la patología pero debe confirmarse con biopsia de intestino delgado.

• Hallazgos endoscópicos: Existen una serie de hallazgos endoscópicos duodenales, bastante orientativos de la posible existencia de una EC, como son la desaparición o reducción de los pliegues de Kerkring con aparición del “patrón en mosaico” y la configuración dentada o serrada de los pliegues circulares del duodeno, con aparición de fisuras superficiales múltiples, dando lugar al conocido como “patrón festoneado”, si bien su sensibilidad y especificidad para el diagnóstico endoscópico de la enfermedad, son ampliamente cuestionadas 
• Biopsia. La histología se obtiene a través de una biopsia de la segunda porción del duodeno. Los hallazgos posibles de encontrar son vellosidades planas y atróficas, hiperplasia de criptas, pérdida de altura de los enterocitos e infiltrado linfocitario en la lámina propia. La clasificación, o índice de Marsh, es utilizada para evaluar la progresión de la enfermedad en el tiempo.

Clasificación de Marsh
Tipo	Características
Tipo I	Lesión infiltrativa: hay un aumento de linfocitos intraepiteliales (superior a 30-40 linfocitos/100 células epiteliales).
Tipo II	Lesión hiperplásica; hay un aumento de linfocitos intraepiteliales asociados a una elongación de las criptas y a un aumento de la actividad mitótica.
Tipo III	Lesión destructiva: Atrofia de las vellosidades parcial o total.
Tipo IV	Lesión hipoplásica: Atrofia total asociada a hipoplasia de criptas. Esta apariencia se asocia a enfermedad celiaca refractaria y al desarrollo de linfoma de células T asociado a enteropatía

• Marcadores serológicos: En la práctica clínica pueden ser utilizados como métodos de búsqueda, apoyo diagnóstico o como monitorización y respuesta a una dieta sin gluten.
• Anticuerpos antiendomisio (EMA). Estos anticuerpos están dirigidos contra una proteína (endomisio) del tejido conectivo ubicada entre la miofibrilla del músculo liso del tracto gastrointestinal. EMA-IgA es el anticuerpo con mayor exactitud diagnóstica. Sensibilidad entre 97% y 100%, y especificidad entre 98% y 99%. Así, la combinación de AGAs y EMA tienen un valor predictivo positivo y negativo cercano a 100%24-26. EMA-IgA se negativizan al excluir el gluten de la dieta, sin embargo tardan más tiempo en normalizarse que los AGA.
• Anticuerpos antitransglutaminasa tisular (tTG). Estos anticuerpos se dirigen contra la enzima transglutaminasa (tTG), estableciéndose dos tipos de anticuerpos, IgA e IgG anti-tTG, ambos con alta sensibilidad entre 90% y 98% y especificidad entre 95% y 99%, por lo que la asociación entre tTG -IgA y EMA-IgA aporta el mismo beneficio que cada uno por sí solo, dado que ambos poseen alta exactitud diagnóstica. Actualmente estos anticuerpos son muy útiles en el diagnóstico, pero por su alto costo limitan su uso. Para el seguimiento también son utilizados, normalizándose sus valores luego de 12 meses desde el tratamiento con dieta libre de gluten.
• Anticuerpos antigliadina (AGA). Existen dos tipos: Los de clase IgG tienen una sensibilidad entre 75% y 85% y una especificidad 75% y 90%, con porcentaje de falsos positivos entre 30% y 50%, siendo encontrados, por ejemplo, en enfermedad de Crohn, enteritis eosinofílica y en algunos individuos aparentemente sanos, por lo que su utilidad en la práctica es limitada. Los AGA de clase IgA tienen una sensibilidad 80%-90% y una especificidad entre 85%-95%. En caso de existir un déficit de IgA, los anticuerpos serán negativos (2%) pudiendo existir falsos positivos en situaciones como la intolerancia a la leche y nefropatía por IgA. AGA-IgA tienen utilidad en la monitorización de adherencia y respuesta al tratamiento.

Tratamiento: El único tratamiento eficaz actualmente disponible, es el seguimiento de una dieta estricta sin gluten (DSG), mantenida de forma continuada, durante toda la vida del paciente, consistente en suprimir del consumo habitual, todos los alimentos elaborados o que contengan harina de trigo fundamentalmente, pero también de centeno, cebada y avena. Todos estos alimentos se pueden sustituir por otros similares que están elaborados con harina de maíz o arroz, ya que son los dos únicos cereales que constitucionalmente están desprovistos de gluten.

Pilares del tratamiento
C	onsulta a un nutriólogo
E	ducación sobre la enfermedad
L	arga adherencia a una dieta sin gluten
I	dentificación y tratamiento de deficiencias nutricionales
A	cceso a un grupo de trabajo
C	ontinuo seguimiento por un grupo de expertos

Complicaciones: Existe asociación entre EC y diversos tipos de carcinomas particularmente adenocarcinoma de intestino delgado, linfomas y carcinoma escamoso de boca y faringe.

• Linfoma no Hodgkin de células T asociada a enteropatía. Una vez diagnosticada la enfermedad celíaca, el linfoma puede tardar 5 a 10 años en desarrollarse Frecuentemente es multifocal y está diseminado al momento del diagnóstico. La sospecha diagnóstica está dada por la aparición de baja de peso, diarrea persistente pese a la mantención de una dieta sin gluten, anorexia y dolor abdominal. Además es posible encontrar linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia, masa abdominal o la aparición de un eritema cutáneo. El pronóstico es pobre, aunque algunos pue- den mejorar con quimioterapia y cirugía. En un reciente estudio de pacientes con EATL, la sobre- vida a 30 meses fue sólo de 13%.
• Adenocarcinoma de intestino delgado. Múltiples trabajos han documentado la asociación entre enfermedad celiaca y carcinoma de intestino delgado. La mayoría de los adenocarcinomas se encuentran en el yeyuno y duodeno, y su pronóstico es mejor que el Linfoma no Hodgkin de células T asociada a enteropatía, con una sobrevida a 30 meses de 58%, lo que se debe, en gran parte, a la posibilidad de resección quirúrgica completa.
• Otros cánceres. Recientemente se ha confirmado asociación entre la enfermedad celiaca y cáncer orofaríngeo y esofágico con una tasa de incidencia estandarizada de 2,3 y de 4,2, respectivamente.