Clostridioides difficile. Apuntes desde la evidencia. Diagnóstico.

 Puntos Clave: 

• Definición de infección por Clostridioides difficile. 
• Factores de riesgo y probabilidad prepueba. 
• Pruebas diagnósticas. 
• Poblaciones especiales: adultos mayores. 

DEFINICIÓN

El género Clostridium pertenece al filo Firmicutes. Son bacilos grampositivos anaerobios que forman endosporas. 

Sus miembros participan en infecciones invasivas y toxigénicas: 

Infecciones: C. perfringens; C. ramosum; C. septicum.

Intoxicaciones: C. difficile; C. tetani; C. botulinum.

Se encuentran distribuidos en el suelo y el agua. Presentan dos formas: células vegetativas que son susceptibles a desinfectantes y las esporas que son resistentes a ambientes hostiles (calor, desecación y desinfectantes), es su principal mecanismo de transmisión exógena. En el caso de C. difficile, las esporas germinan en el tubo digestivo, favorecido por las sales biliares.

Datos históricos de C. difficile:

• En 1890 se da la primera descripción clínica de la colitis pseudomembranosa. 
• En 1935 se plantea por primera vez la participación de este microorganismo en enfermedades intestinales en niños.
• Entre 1940 y 1950 se dan las primeras descripciones de colitis asociada a antibióticos (CAA) en animales. 
• En 1970 se creía que Staphylococcus aureus era el principal responsable por aislamientos en enfermos y en sanos. No se buscaban bacterias anaerobias. Se consideró este agente por su capacidad de producir endotoxinas y era causante de la CAA.
• 1974, 20% de los pacientes que eran tratados con Clindamicina (del grupo farmacológico de las lincosamidas) desarrollaron diarrea y de ellos la mitad presentaban colitis pseudomembranosa al someterse a un examen endoscópico. Por lo que se buscó el agente etiológico. 
• En hamsters se demostró que la CAA por Clindamicina no se desarrollaba con el uso de Vancomicina, por lo que se buscaba una bacteria grampositiva. Se demostró que C. difficile era capaz de infectar a otros hamsters. 
• En 2016 con estudios genéticos se determinó que Clostridium difficile no pertenecía al género Clostridium y se reclasificó dentro de la familia Peptostreptococcaceae, sin embargo para evitar confusiones y mantener la abreviatura C. difficile se cambió el nombre a Clostridioides que significa similar a Clostridium. 

La infección por Clostridioides difficile es una enfermedad diarreica aguda secundaria a colitis, suele ir precedida del uso de antibióticos y está causada por toxinas de una bacteria anaerobia formadora de esporas.

La infección por este agente puede ser clasificada como episodio inicial y recurrente; adquirida en la comunidad o asociada a los cuidados de la salud; no severa y severa o fulminante. 

Es el agente causal de 15-20% de diarrea asociada a antibióticos; del 50-75% de colitis asociada a antibióticos y el 90% de colitis pseudomembranosa. 

Se considera inicial cuando es la primera vez que un paciente presenta infección por Clostridium difficile y recurrente cuando ya lo ha presentado previamente. 

Se considera adquirida en la comunidad cuando el inicio de síntomas es en la comunidad o dentro de las primeras 48 horas del ingreso hospitalario, sin antecedente de hospitalización o exposición a servicios de salud en las últimas 12 semanas. 

S considera asociada a los cuidados de la salud cuando el inicio de los síntomas es ≥48 horas después del ingreso hospitalario o en pacientes hospitalizados (intrahospitalaria) o contacto con servicios de salud en las últimas 12 semanas (inició comunitario asociada a los cuidados de la salud). 

Para la clasificación de la severidad, la IDSA 2017 sugiere utilizar criterios clínicos y de laboratorio: 

• No severa: Leucocitos menores a 15.000 células/µL y creatinina menor a 1.5 mg/dL (o <1.5 veces el basal)
• Severa: Leucocitos mayores a 15.000 células/µL o creatinina mayor a 1.5 mg/dL (o >1.5 veces el basal)
• Fulminante: Choque, íleo o megacolon tóxico. 

El consenso mexicano sugiere utilizar como herramienta complementaria el sistema de registro ATLAS donde se evalúa la edad, uso de antibióticos, temperatura, leucocitos totales, albúmina sérica y creatinina. (Ver calculadora: https://www.mdcalc.com/calc/10218/atlas-score-clostridium-difficile-infection). (Ver consideraciones en grupos especiales). 

FACTORES DE RIESGO Y PROBABILIDAD PREPRUEBA

La cuestión más complicada es decidir quién necesita el abordaje diagnóstico y terapéutico para confirmar infección por Clostridioides difficile.

En el modelo de diagnóstico bayesiano un clínico recoge elementos para mejorar su probabilidad preprueba y por lo tanto mejorar la certeza diagnóstico posterior a la aplicación de un prueba determinada. En este caso concreto, tanto las pruebas como las tratamientos representan un costo significativo para el paciente y sus familias. Se proponen los elementos que más elevan la probabilidad preprueba. 

1. Paciente inicia con diarrea aguda (La diarrea puede tener moco. No se autolimita tras suspender antibióticos.) + contexto clínico: posterior a tratamiento antibióticos que se puede extender hasta 12 semanas previo a la diarrea. Alto riesgo: clindamicina, cefalosporinas, fluoroquinolonas, carbapenémicos
2. Antecedente de hospitalización en las ultimas 12 semanas. 
3. Un porcentaje de pacientes, principalmente adultos mayores pueden iniciar con íleo, con los mismos antecedentes. 
4. Medicamentos predisponentes: Antibióticos, inhibidores de bomba de protones, quimioterapia, inmunosupresores. 
5. Factores de riesgo del huésped: edad mayor de 65 años, inmunosupresión, fragilidad, comorbilidades (cancer, insuficiencia cardiaca, renal, etc.). 

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS:

Como se explicó anteriormente, el primer paso es la decisión de a quien realizar las pruebas. 

ACTUALIZACIÓN: IDSA 2021. 

Fidaxomicina: es un macrólido que inhibe la síntesis de ARN por la ARN polimerasa bacteriana. Es altamente selectivo para Clostridioides difficile, tiene poca absorción intestinal por lo que las concentraciones fecales son altas. Su alta afinidad a Clostridioides difficile tiene un efecto menos nocivo sobre el resto de microbiota en comparación por Vancomicina, lo que explica sus mejores resultados en recurrencia (existe menor disbiosis en comparación con Vancomicina).

Bezlotoxumab: Anticuerpo monoclonal contra Toxina B.  

En la actualización se ofrecen 3 recomendaciones: 

1. En pacientes con infección por Clostridioides difficile (episodio inicial) se recomienda el uso de Fidaxomicina antes que Vancomicina, aunque sigue siendo una opción viable. 
2. En pacientes con episodios recurrentes se prefiere Fidaxomicina (estándar o pulsado-extendido) que régimen con Vancomicina. 
3. En pacientes con recurrencia dentro de los primeros 6 meses desde el último episodio se recomienda el uso de Bezlotoxumab como cointervención más el uso de antibióticos. 

RESUMEN DE LA RECOMENDACIÓN 1: 

Existen 2 estudios pivotales (N Engl J Med. 2011;364(5):422-431 y Lancet Infect Dis. 2012;12(4):281-289.) que apoyaron las recomendaciones de la guía de la IDSA 2018. 

El estudio realizado por Louie TJ, et al (2011) fue un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de grupo paralelo. El objetivo fue demostrar no inferioridad de Fidaxomicina frente a Vancomicina. 

Los criterios de inclusión fueron pacientes mayores de 16 años con diagnóstico de Clostridioides difficile definida como la presencia de cambios en el hábito intestinal con 3 evacuaciones disminuidas en consistencia en 24 horas antes de la aleatorización. Los criterios de exclusión fueron infección por Clostridioides difficile fulminante, megacolon tóxico, uso previo de Fidaxomicina, antecedente de colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn, así como más de una recurrencia dentro de los 3 meses previos al estudio. 

Se definió curación clínica como la resolución de la diarrea, entendida como la presencia de tres o menos evacuaciones no formadas durante al menos dos días consecutivos, con mantenimiento de esta mejoría durante el resto del tratamiento y sin necesidad de terapia adicional. Se definió recaída como la presencia de más de tres evacuaciones diarreicas en 24 horas dentro de las 4 semanas posteriores al final del tratamiento; presencia de toxina A o B o necesidad de volver a tratar. El resultado principal fue evaluar la tasa de curación, asimismo se evaluó seguridad y recurrencia. 

Se incluyeron 629 pacientes: 302 en el grupo de Fidaxomicina y 327 en el grupo de Vancomicina. Las tasas de curación clínica con Fidaxomicina fueron no inferiores a las observadas con Vancomicina tanto en el análisis por intención de tratar modificado (88.2% con Fidaxomicina vs. 85.8% con Vancomicina) como en el análisis por protocolo (92.1% vs. 89.8%, respectivamente). El grupo de Fidaxomicina presentó una menor tasa de recurrencia en comparación con el grupo de Vancomicina, tanto en el análisis por intención de tratar modificado (15.4% vs. 25.3%, p = 0.005) como en el análisis por protocolo (13.3% vs. 24.0%, p = 0.004).

Al tratarse de un estudio de no inferioridad se analizaron la población del modelo de intención a tratar donde se incluyeron todos los pacientes, incluso los que no completaron el tratamiento (mundo real) y la población del modelo del protocolo (mundo ideal). Existió concordancia en ambos análisis, lo que refuerza los resultados. Por tanto, la Fidaxomicina no es inferior a la Vancomicina en el tratamiento de infección por Clostridioides difficile y presenta una menor tasa de recurrencia. 

El estudio realizado por Cornely OA et al. (2012) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, cuyo objetivo fue demostrar la no inferioridad de la Fidaxomicina frente a la Vancomicina. Se incluyeron 535 pacientes, de los cuales 270 fueron asignados al grupo de Fidaxomicina y 265 al de Vancomicina. La Fidaxomicina demostró no inferioridad en la tasa de curación clínica tanto en el análisis por protocolo (91.7% vs. 90.6%) como en el análisis por intención de tratar (87.7% vs. 86.8%). Al igual que en el estudio de Louie TJ et al., la Fidaxomicina se asoció con una menor tasa de recurrencia en comparación con la Vancomicina. La seguridad fue similar entre ambos grupos, sin diferencias en eventos adversos o mortalidad.

Resultados similares se observaron en el estudio EXTERND (2018) y en el estudio realizado por Mikano H, et al (Japón 2018). Esta evidencia contribuyó a que en la actualización de 2021 se prefiera el uso de Fidaxomicina sobre Vancomicina, aunque este último es una opción viable cuando no existe disponibilidad de Fidaxomicina. 

En un meta-análisis realizado por Zhao Z, et al en 2024, incluyó 15 estudios (8 ensayos clínicos aleatorizados y 7 estudios de cohorte) se confirmó que no existen diferencias significativas en la tasa de curación clínica entre Fidaxomicina y Vancomicina. Sin embargo, la Fidaxomicina se asoció con una reducción significativa en la recurrencia a 40, 60 y 90 días, sin diferencias en la incidencia de eventos adversos. Asimismo, se observó una menor mortalidad a largo plazo con Fidaxomicina. Cabe destacar que, en pacientes con infección grave por Clostridioides difficile, la Vancomicina mostró una ligera ventaja.

NNT 16 (Johari F, Sklar K. Fidaxomicin vs Vancomycin for Clostridioides difficile infection. AFP 2025;111(6):493-494.)

RESUMEN DE LA RECOMENDACIÓN 2: 

Entre los factores de riesgo que más se asocian a recurrencia se encuentra edad mayor de 65 años, inmunocompromiso y presentación severa. Desde el punto de vista fisiopatológico, la recurrencia se encuentra relacionada con la disbiosis y la capacidad de formación de esporas de Clostridioides difficile, lo que dificulta la erradicación completa con esquemas convencionales. Por lo que las estrategias terapéuticas están encaminadas en esquemas largos con disminución de la dosis de manera progresiva (tapered) y/o dosis fraccionadas (pulsed). Incluso la combinación de ambos métodos. La idea es permitir que las esporas germinen a formas vegetativas sensibles a los antibióticos. 

El estudio EXTEND (2018) fue un ensayo aleatorizado, controlado y de superioridad, de etiqueta abierta, en pacientes mayores de 60 años. Comparó Fidaxomicina en esquema extendido y pulsado (200 mg cada 12 horas los días 1–5, seguido de 200 mg en días alternos del día 7 al 25) frente a Vancomicina en esquema estándar (125 mg cada 6 horas durante 10 días).

El desenlace primario fue la curación clínica sostenida a 30 días tras finalizar el tratamiento (día 55 para Fidaxomicina y día 40 para Vancomicina). Se incluyeron 362 pacientes (181 por grupo). La tasa de curación clínica sostenida fue mayor con Fidaxomicina (70%) en comparación con Vancomicina (59%), demostrando superioridad del esquema extendido.

Cabe destacar que ante la falta de disponibilidad de Fidaxomicina los esquemas extendidos y pulsados de Vancomicina son opciones aceptables. Otros esquemas utilizan Rifaximina y trasplante de microbiota fecal posterior al uso de Vancomicina.

Actualmente, se investigan nuevas terapias dirigidas a restaurar la microbiota intestinal, como en el estudio ECOSPOR III.

RESUMEN DE LA RECOMENDACIÓN 3: 

Se recomienda el uso de tratamiento antibiótico (elegido por el clínico) más el uso de Bezlotoxumab (anticuerpo monoclonal contra Toxina B) en paciente con recurrencia menor a 6 meses desde el último cuadro. Los estudios que respaldan esta recomendación son el MODIFY I y el MODIFY II. 

Los estudios MODIFY I y II fueron ensayos fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia de Bezlotoxumab en la prevención de recurrencia de infección por Clostridioides difficile en pacientes que recibían tratamiento antibiótico estándar.

El desenlace primario fue la recurrencia de la infección en las 12 semanas posteriores al tratamiento. Bezlotoxumab redujo la tasa de recurrencia en aproximadamente un 10% en términos absolutos en comparación con placebo, lo que corresponde a un número necesario a tratar (NNT) de 10 para prevenir un episodio de recurrencia.

El beneficio fue más pronunciado en subgrupos de alto riesgo. En pacientes mayores de 65 años y en aquellos con más de un episodio de infección en los seis meses previos, la reducción absoluta del riesgo fue mayor, con un NNT de 6.

Un estudio de 2025 de mundo real realizado por Sehgal K, et al. Confirmó la eficacia de bezlotoxumab en la prevención de recurrencias. Incluyó 28 cohortes y más de 2639 pacientes, se observó una reducción significativa en el riesgo de recurrencia (RR 0.56), con tasas de resolución cercanas al 80%. Reporta los siguientes NNT: 

• NNT=48 en pacientes sin factores de riesgo, 
• NNT=6 con un factor de riesgo, 
• NNT=7 con 2 factores de riesgo, y 
• NNT=4 con 3 o más factores de riesgo. 

Confirmando que los pacientes con mayores factores de riesgo se benefician con este tratamiento. Entre las fortalezas de este meta-análisis se encuentra el número de pacientes y que se trata de un estudio de mundo real (Validez externa), sin embargo, presenta alta heterogeneidad e incluye estudios retrospectivos. 

Bibliografía: 

• McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE. Clinical Practice Guideline for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Disease Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018; 66 (7): e1-e48)
• Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, Gonzalez AJ, Garey KW, Kelly CP, et al, Clinical Practice Guideline by the Infectious Disease Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clin Infect Dis. 2021; 73 (5): e1029-e1044)
• Abreu AT, Velarde JA, Zavala MR, Remes JM, Carmona RI, Aldana JM, et al. Consenso sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Rev Gastroenterol Mex. 2019;84(2):204-219.
• Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2011;364(5):422-431.
• Cornely OA, Crook DW, Esposito R, Poirier A, Somero MS, Weiss K, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2012;12(4):281-289.
• Zhao Z, Wu Y, Geng X, Yuan C, Fu Y, Yang G. Efficacy of fidaxomicin versus vancomycin in the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(32):e39213.
• Guery B, Menichetti F, Anttila VJ, Adomakoh N, Aguado JM, Bisnauthsing K, et al. Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients aged 60 years and older (EXTEND): a randomised, controlled, open-label, phase 3b/4 trial. Lancet Infect Dis. 2018;18(3):296–307.
• Wilcox MH, Gerding DN, Poxton IR, Kelly C, Nathan R, Birch T, et al. Bezlotoxumab for prevention of recurrent Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2017;376(4):305–317.
• Hyte ML, Arphai LJ, Vaughn CJ, Durham SH. The role of bezlotoxumab for the prevention of recurrent Clostridioides difficile infections: a review of the current literature and paradigm shift after 2021. Antibiotics (Basel). 2022;11(9):1211.
• Sehgal K, Kumar A, Patel S, Goyal H. Real-world use of bezlotoxumab to prevent recurrent Clostridioides difficile infections: a single-center experience and meta-analysis. Infect Dis Ther. 2025;14(1):1–15.